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PROCESOS AUTOINMUNES ASOCIADOS A LA ENFERMEDAD CELÍACA

La frecuencia de desarrollo de enfermedades autoinmunes es considerablemente mayor en pacientes con enfermedad celíaca que en la población general.

     

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Resumen.
1. Introducción.
2. Diabetes mellitus tipo 1.
3. Enfermedad tiroidea autoinmune.
4. Manifestaciones hepatobiliares autoinmunes.
5. Neuropatía periférica autoinmune.
6. Otros procesos autoinmunes asociados a la EC.
7. Bibliografía de consulta.

Resumen.

La frecuencia de desarrollo de enfermedadesautoinmunes es considerablemente mayor enpacientes con enfermedad celíaca que en la poblacióngeneral. Destacan por su frecuencia y relevancia clínicala diabetes mellitus tipo 1, las diversas formas deenfermedad tiroidea autoinmune y enfermedadeshepáticas mediadas inmunológicamente como lacirrosis biliar primaria. La presencia común dedeterminadas variantes en los genes del complejomayor de histocompatibilidad explica, al menos enparte, estas asociaciones. El presente capítulo se centraen la relevancia clínica de considerar la EC como unaenfermedad sistémica con múltiples manifestacionesextraintestinales asociadas y la consiguienteimportancia de realizar las valoraciones necesarias paradescartar estas patologías.

1. INTRODUCCIÓN.

Las enfermedades autoinmunes se definen como un grupo de síndromes clínicos caracterizadospor la activación linfocitaria en ausencia de infección u otra causa identificable. Afectanen conjunto a aproximadamente un 5% de la población de países desarrollados, aunque individualmente,y a excepción de la artritis reumatoide, la diabetes mellitus (DM) tipo 1 y la tiroiditisautoinmune, se trata de entidades relativamente poco frecuentes. Existe una asociaciónbien establecida desde hace décadas entre la enfermedad celíaca y diversas enfermedadesautoinmunes como la dermatitis herpetiforme (que por su relevancia será tratada en otrocapítulo), la DM tipo 1, la enfermedad tiroidea autoinmune o la cirrosis biliar primaria. El diagnósticode EC puede preceder al desarrollo de manifestaciones autoinmunes extraintestinales,o quizás de manera más frecuente realizarse a posteriori de las mismas, habiéndose estimadoque entre el 14 y el 30% de los pacientes celíacos presentan al menos una enfermedadautoinmune asociada.

Estudios epidemiológicos demuestran que los factores genéticos contribuyen de manera decisivaa la susceptibilidad individual al desarrollo de enfermedades autoinmunes. En este sentido,existe notable evidencia que demuestra que uno de los principales nexos de unión entrela EC –que puede ser considerada como una enfermedad autoinmune desencadenada porla ingesta de gluten– y las enfermedades autoinmunes que frecuentemente coexisten conella lo constituye su asociación con determinadas variantes en los genes del complejo mayorde histocompatibilidad que codifican antígenos leucocitarios humanos. Las moléculas HLA,que se expresan preferentemente en la superficie las células presentadoras de antígeno, ejercenun papel central en la iniciación de la respuesta inmune adaptativa,al ser esenciales en el proceso de reconocimiento antigénicoy la generación de respuestas efectivas por parte de los linfocitosT. Variantes en los genes que codifican las mismas constituyenpor tanto excelentes “candidatos genéticos” que predisponen aldesarrollo de autoinmunidad. En el caso de la EC, existe una asociacióndemostrada entre la presencia de determinadas variantesalélicas en genes de la región de clase II del complejo mayor dehistocompatibilidad y la predisposición a padecer la enfermedad:en concreto, por una parte los alelos HLA-DQB1*02 y HLADQA1*05 que dan lugar a la expresión de moléculas de tipo HLA-DQ2 (clásicamente tipadosmediante serología como HLA-DR3 ó DR5/DR7 en función de la conformación cromosómica “cis” o “trans”, respectivamente); y por otra los alelos HLA-DQB1*0302 y HLA-DQA1*03,que dan lugar a la expresión de HLA-DQ8. De hecho, el desarrollo de EC resulta raro en ausenciade estas dos variantes –DQ2 y DQ8– que, en conjunto, están presentes entre el 95 y el99% de los pacientes celíacos. La causa de esta asociación, descrita a finales de los años 90,radica en la mayor afinidad de estas moléculas por péptidos de gluten con carga negativa, deamidados merced a la acción de la transglutaminasa tisular. En el caso de la DM tipo 1 y dela enfermedad tiroidea autoinmune, han sido descritos asimismo haplotipos que determinanun mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad, y que constituyen probablemente sus principales,aunque no únicos, determinantes genéticos. En el caso de la DM tipo 1, más del90% de los pacientes de origen caucasiano son portadores de lascombinaciones alélicas HLA-DRB1*0301 – DQA1*0501– DQB1*0201, serotipados clásicamente como HLA-DR3, o HLADRB1*0401 – DQA1*0301 – DQB1*0302, serotipados como HLADR4.Con respecto a la enfermedad tiroidea autoinmune, existe evidenciaacerca de un mayor riesgo de desarrollo de enfermedad deGraves en personas portadoras de la combinación alélica HLADRB1*0304 – DQB1*02 – DQA1*0501. Como puede observarse,existen alelos comunes que predisponen al desarrollo tanto de DM tipo1 y enfermedad tiroidea autoinmune, como de enfermedad celíaca.

No obstante, la asociación entre EC y diversas enfermedades autoinmunesno se circunscribe exclusivamente a la presencia de factores genéticoscomunes; así, se ha descrito cómo la incidencia de enfermedadesautoinmunes es mayor en los pacientes con EC diagnosticados a mayor edad, siendohasta 7 veces más frecuentes en pacientes diagnosticados por encima de 20 años con respectoa los diagnosticados en los 2 primeros años de vida, en un hallazgo que sugiere que laexposición al gluten durante periodos más prolongados podría contribuir al desarrollo de estasentidades. Es más, la evidencia de que el desarrollo de DM tipo 1 a una edad más tempranaen pacientes con EC conocida en comparación con personas no celíacas apoya la hipótesisde que el gluten podría actuar como factor desencadenante de autoinmunidad extraintestinal.

2. DIABETES MELLITUS TIPO 1.

La DM tipo I, cuya incidencia ha aumentado de manera progresiva a lo largo de las últimasdécadas, constituye un paradigma de enfermedad asociada al desarrollo de autoinmunidadhumoral y celular. La enfermedad se caracteriza desde el punto de vista etiopatogénico por eldesarrollo de una serie de eventos secuenciales que se inician con la aparición de una reaccióninflamatoria localizada en los islotes de Langerhans de la glándula pancreática. Ésta dalugar, en último término y en un proceso de naturaleza autoinmune, a la destrucción de lamayor parte de las células beta productoras de insulina mediante la inducción de su apoptosis.Varios hechos ciertos fundamentan la hipótesis de una mediación inmunológica de esteproceso: la ya referida implicación del complejo mayor de histocompatibilidad en la susceptibilidadgenética de la enfermedad, el incremento de la expresión de determinadas moléculasHLA en las células beta en fases iniciales de la historia natural de la DM, la infiltración de los islotes pancreáticos por linfocitos T activados y macrófagos, y la aparición de marcadores serológicoscaracterísticos de autoinmunidad frente a las células beta (anticuerpos anti-citoplasmade células de islotes, anti-decarboxilasa de ácido glutámico, anti-insulina), antes incluso de laaparición de hiperglucemia y enfermedad clínicamente manifiesta.

La asociación entre EC y DM tipo 1 se describió por vez primera en los años 50. Posteriormente,numerosos estudios han confirmado una mayor frecuencia de EC en pacientes conDM tipo 1. La prevalencia de EC en pacientes pediátricos con DM tipo 1 se ha estimado entreel 3 y el 6% (con estudios que oscilan entre el 1 y el 12%). Estas cifras, significativamentesuperiores a las esperadas en la población general podrían incluso infraestimar la prevalenciareal de EC en pacientes con DM tipo 1, por diversos motivos: en primer lugar, los estudiostransversales en niños –la mayor parte de los publicados– no analizan el riesgo de desarrollode la enfermedad en los primeros años de la edad adulta; la mayoría de los estudios han sidollevados a cabo además en centros terciarios, en los que los pacientes evaluados podrían noser representativos del total de población con DM tipo 1; existen notables diferencias en lascifras descritas según diseño de estudios y, finalmente, todos los estudios publicados definenel diagnóstico de EC en aquellos pacientes con histología grado Marsh III o superior, no existiendoninguno que analice la prevalencia teniendo en cuenta también pacientes con gradosde lesión intestinal Marsh I y II. En cuanto a población adulta con DM tipo 1, se han llevado acabo varios estudios; en la mayor parte de ellos se emplean anticuerpos anti-endomisio IgAcomo método de aproximación diagnóstica inicial, estimándose una prevalencia entre el 2.6y el 6.4% de EC confirmada histológicamente. Al igual que en los estudios pediátricos, laprevalencia calculada podría estar también infraestimada, ya que ninguno incluye pacientescon formas iniciales de alteración arquitectural intestinal (Marsh I y II) en los que, como se hapropuesto en los últimos años, la sensibilidad de los marcadores serológicos es sensiblementemenor.

Por otra parte, los anticuerpos anti-islotes de Langerhans están presentes en el suero de entreel 4.5 y el 11% de los pacientes con EC, habiéndose descrito la disminución marcada de sustítulos tras la instauración de dieta sin gluten. Finalmente, aunque no se ha evaluado adecuadamenteel efecto de la dieta sin gluten sobre el control glucémico y la aparición de complicacionesvasculares en pacientes diabéticos en los que se diagnostica EC, se ha descrito unatendencia a la disminución de las cifras de hemoglobina glicosilada a los 2 años de la instauraciónde una dieta sin gluten. Este dato pone de manifiesto la relevancia de un diagnósticoprecoz de la EC en pacientes con DM tipo 1.

3. ENFERMEDAD TIROIDEA AUTOINMUNE.

La enfermedad tiroidea autoinmune engloba una serie de entidades interrelacionadas, quepueden ocurrir de forma sincrónica o secuencial, y que incluyen la enfermedad de Graves-Basedow, la tiroiditis de Hashimoto, el hipotiroidismo atrófico autoinmune y la tiroiditis postparto. En conjunto suponen la principal entidad de patogenia autoinmune en la población,afectando a entre el 2 y el 4% de las mujeres y aproximadamente al 1% de los varones. Seacepta que una predisposición genética al desarrollo de autoinmunidad junto con la acciónde factores hormonales y medioambientales, fundamentalmente el tabaco, el exceso de ingestade yodo, ciertos fármacos y los eventos psicosociales estresantes, dan lugar al desarrollode enfermedad tiroidea autoinmune.

Brevemente, la tiroiditis autoinmune de Hashimoto se trata de un proceso inflamatorio crónicocaracterizado por infiltración linfocitaria de la glándula y la presencia de anticuerpos dirigidoscontra determinados antígenos específicos de las células tiroideas: anti-tiroglobulina y antiperoxidasa tiroidea (anti-TPO o anti-microsomales). El bocio constituye la manifestación cardinalde la enfermedad. Desde el punto de vista funcional, al comienzo de la enfermedad lasecreción hormonal se mantiene intacta; conforme se reduce la reserva tiroidea, aparece unincremento de TSH (hormona estimulante del tiroides) y, posteriormente, una disminución delas cifras plasmáticas de T4 libre, desarrollándose hipotiroidismo clínicamente evidente.

Por otra parte, las manifestaciones clínicas principales de la enfermedad de Graves-Basedowson la aparición de bocio difuso, debido tanto a la hipertrofia e hiperplasiaglandular como a la infiltración linfocitaria, el desarrollo de sintomatología derivadade hipertiroidismo, la aparición de oftalmopatía y el mixedema pretibial.Se ha sugerido además que la coexistencia de EC y enfermedad de Gravesincrementa exponencialmente el riesgo de desarrollo de osteoporosis.Asociado a ciertos haplotipos comunes con la EC y la DM tipo 1, como ya seha referido, existe asimismo una clara predisposición familiar. Su patogenia está relacionada con la aparición de inmunoglobulinas estimulantes del tiroides(TSI), anticuerpos dirigidos contra el receptor tiroideo de TSH que estimulan lasecreción de hormonas tiroideas, y que son similares a los que se encuentranen ocasiones en pacientes con formas hipertiroideas de la enfermedad deHashimoto.

La prevalencia de EC entre los pacientes con enfermedad tiroidea autoinmunese sitúa entre el 3 y el 5%, mientras que la frecuencia de enfermedad tiroideaautoinmune en pacientes pediátricos y adultos con EC confirmada oscila entre el 5 y el20%. La proporción de pacientes que presenta anticuerpos anti-TPO incluso en ausencia dedisfunción tiroidea es incluso mayor, habiéndose descrito hasta en el 30% de los celíacos. Estascifras resultan significativamente mayores que las esperadas en la población general, inclusoteniendo en cuenta que los estudios basados en la determinación de anticuerpos antigliadinaIgA probablemente infraestiman la prevalencia real; en este sentido existen observacionesde una mayor frecuencia de déficit selectivo de IgA en pacientes con enfermedad deGraves. Aunque algunos de los estudios publicados muestran una distribución similar de lasformas clínicas de enfermedad tiroidea autoinmune en los pacientes con EC, parece ser más frecuente la tiroiditis de Hashimoto con formas que cursan con situación eutiroidea o hipotiroidismo.

No se han demostrado diferencias en el estado nutricional de pacientes con EC antes de instaurarsedieta sin gluten en función de la presencia o no de disfunción tiroidea, pero existendatos que sugieren, aunque deben confirmarse en estudios más amplios específicamente diseñadospara demostrar este punto, que la falta de un cumplimiento estricto de la dieta singluten se asocia a la persistencia de una secreción hormonal anómala en pacientes con enfermedadtiroidea autoinmune. En este sentido, la frecuencia de aparición de disfunción tiroideaes significativamente mayor en pacientes con EC no tratada, y ha sido demostrado porparte de varios grupos de investigadores que la instauración de una dieta sin gluten consiguela disminución de los títulos de anticuerpos anti-TPO y la normalización de la secreción dehormonas tiroideas en pacientes con EC e hipotiroidismo subclínico.Además, la absorción de levotiroxina está comprometida en pacientescon EC activa y atrofia vellositaria que reciben tratamiento sustitutivopor la coexistencia de hipotiroidismo. Es importante destacar, finalmente,que algunas de las manifestaciones características tanto del hipotiroidismo(astenia, fragilidad capilar, depresión) como del hipertiroidismo(pérdida de peso, aumento del número de deposiciones, debilidadmuscular) pueden confundirse con síntomas de EC activa, por lo queel diagnóstico de una de las dos entidades de la asociación puede diferirse.Por todo lo anterior, y en espera de la realización de análisis decoste-efectividad, parece recomendable realizar cribado de EC en todos aquellos pacientescon enfermedad tiroidea autoinmune, así como estudiar la función tiroidea y valorar la presenciade anticuerpos anti-TPO y anti-tiroglobulina en todos los pacientes con EC.

4. MANIFIESTAS HEPATOBILIARES AUTOINMUNES.

El espectro de manifestaciones hepáticas en los pacientes con EC es amplio: desde elevacióncrónica de las cifras de transaminasas, esteatosis, enfermedades hepáticas autoinmunes o cirrosiscriptogenética. Los pacientes con EC, tanto pediátricos como adultos, presentan unamayor incidencia de hepatopatía que la población general. Aunque la elevación de las transaminasassin otra causa aparente resulta la manifestación hepatobiliar más frecuente (entre el40 y el 60% de los pacientes con EC no tratada), en este capítulo nos centraremos únicamenteen las enfermedades autoinmunes del hígado asociadas a la EC.

La asociación de EC y cirrosis biliar primaria se sugirió por primera vez en 1978, y en la actualidadha quedado razonablemente establecida. Se ha estimado una prevalencia de CBP entreel 0,2 y el 3% de los pacientes con EC, mientras que entre el 2,5 y el 7% de los pacientescon CBP presentan además EC confirmada, en la mayoría de los casos en ausencia de manifestacionesgastrointestinales. Teniendo en cuenta además que la pérdida de peso, la malabsorción (por diferentes mecanismos) y la osteoporosis son manifestaciones clínicas comunes aambas entidades, el cribado de CBP mediante la determinación de anticuerpos anti-mitocondrialesen pacientes con EC, y a la inversa, parece una estrategia razonable para realizar undiagnóstico precoz y llevar a cabo medidas terapéuticas específicas. Posteriormente se comunicaronpor primera vez los primeros casos de asociación de EC con colangitis esclerosanteprimaria (CEP), con hepatitis autoinmune y, de forma excepcional, con colangitis autoinmune.La coexistencia de EC se ha descrito aproximadamente en el 3% de los pacientes conCEP y en el 4% de los pacientes con hepatitis autoinmune, siendo ésta probablemente la formamás frecuente de enfermedad hepática autoinmune en niños con EC.

De la misma forma que la DM tipo I y la enfermedad tiroidea autoinmune, las enfermedadeshepatobiliares autoinmunes comparten con la EC determinadas combinaciones de genesque codifican los antígenos HLA de clase II. Además, los pacientes con EC activa muestran unincremento de la permeabilidad intestinal que condiciona el paso de antígenos alimentarios ybacterianos de manera constante a la circulación portal, hecho que podría contribuir al desarrollode inflamación hepática mantenida.

Aunque algunos estudios sugieren que el tratamiento de la EC no se asocia una mejoría delas pruebas bioquímicas de función hepática en los pacientes con enfermedades hepatobiliaresautoinmunes, se desconoce realmente el curso natural de estas enfermedades tras la instauraciónde dieta sin gluten.

5. NEUROPATÍA PERIFÉRICA AUTOINMUNE.

La patogenia autoinmune de la neuropatía periférica asociada a la EC ha sido sugerida en los últimos años. Esta entidad, muy probablemente infradiagnosticada en la práctica clínica habitual,se ha descrito hasta en el 49% de los pacientes con EC. Se trata, en general, de formascrónicas, simétricas, distales y de predominio sensitivo. Hasta en un 65% de los casos de neuropatíaperiférica asociada a EC se ha demostrado la presencia de anticuerpos antigangliósidos,que se fijan en la superficie de las células de Schwann, los nodos de Ranvier y los axonesde los nervios periféricos. El efecto de la dieta sin gluten sobre la evolución de la neuropatíaperiférica asociada a la EC no ha sido evaluado de forma adecuada, habiéndose descrito casosaislados tanto de mejoría como de persistencia y progresión de la enfermedad.

6. OTROS PROCESOS AUTOINMUNES ASOCIADOS A LA EC.

Una amplia variedad de enfermedades mediadas inmunológicamente han sido descritas enpacientes con EC, con una frecuencia sugerida o demostrada significativamente mayor quela esperada: enfermedades autoinmunes del tejido conectivo como el síndrome de Sjögren,la artritis reumatoide o el lupus eritematoso sistémico, la gastritis atrófica autoinmune, la enfermedadde Addison, enfermedades hematológicas como anemia hemolítica autoinmune yla púrpura trombopénica idiopática, la alopecia areata y el hipoparatiroidismo idiopático.

7. BIBLIOGRAFÍA DE CONSULTA.

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Autores:

Luis Menchén Viso (Sección de Gastroenterología. Servicio de Aparato Digestivo).
Oreste Lo Iacono (Servicio de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid).

Fuente: inutcam

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